使用樂得美治療菜花的免疫理論與治療實務探討

使用樂得美治療菜花的免疫理論與治療實務探討

2016/08/30

使用樂得美治療菜花的免疫理論與治療實務探討

前言

  由於菜花是一種常見的性傳染疾病，傳統治療菜花的方式包括電燒治療，冷凍治療，雷射治療，或是化疣敵乳膏 (Wartec)治療。但是由於這些治療方式僅是治療病灶本身，然而對於造成菜花產生的人類乳突病毒並沒有抗病毒的效果，因此使用這些傳統治療方式時都會有一定程度的復發率，因此為了預防菜花復發，給予抗病毒藥物是必要的，樂得美(Aldara)這個藥物就提供了很好的抑制人類乳突病毒的效果，樂德美在臨床上被證實可以減少病患身上的乳突病毒，因此如果病患在接受過猜花治療後有復發的問題時，可以考慮使用樂得美。由於樂得美這個藥膏是個免疫調節劑，因此本文將從免疫的概念來介紹樂德美的臨床功效。

人體免疫基本概念

  人體是一個非常奧妙的器官， 就微生物的眼光而言，人體有穩定的體溫而且是一個很好的營養來源，因此微生物非常喜歡寄居在人體，而人體在演化過程也因為必須隨時對抗入侵的微生物，因此也演化出獨特的免疫系統。人體的免疫系統的結構和分佈就好像洋蔥一樣，最外層是由皮膚或是黏膜所組成，皮膚每隔7天會新陳代謝一次，而腸胃道的黏膜則是每隔三天代謝一次，皮膚或黏膜擁有天然的抗生素。這些抗生素是由人體自行合成，一般屬於defensin或是cathelicidin兩大家族，這兩大類天然抗生素通常帶正電，而微生物表面通常帶負電，因此這些天然抗生素可以和微生物結合然後在微生物表面形成穿孔後殺死這些微生物。 由於皮膚或黏膜擁有豐富的天然抗生素，因此無害的病菌如某些葡萄球菌(staphylococci) 可以在皮膚上存活；而有害的病菌如大腸桿菌(E. coli) 通常在入侵皮膚的幾分鐘內就會被天然抗生素所殺死。在肺組織裏還有一種物質稱為surfactant，這類物質算是一種嗜菌素(opsonin)，可以幫忙讓巨嗜細胞(phagocytes)吞食入侵的微生物。

  人體的免疫系統可分為兩大類，第一類稱為先天性免疫系統(innate immunity) 第二大類為主動性免疫反應(adaptive immunity)。先天性免疫系統不只存在於脊椎動物，在無脊椎動物、昆蟲類也有先天性免疫系統。先天性免疫系統是人體的第一道防線，病菌入侵後這道防線負責第一道防禦對抗病菌，同時也將訊息傳遞給抗原呈現細胞(dendritic cells)，然後引發主動式免疫反應。而主動性免疫系統則只存在於脊椎動物。先天性免疫系統和主動是免疫系統的差別在於先天性免疫系統的反應時間快(幾小時到3天內)，而被動式免疫系統則需要數天的時間。以下列出此兩大免疫反應的差別：

先天性免疫反應

(innate immunity)

主動式免疫反應

(adaptive immunity)

接受器 (receptors)

已經先天形成，無需基因重組

接受器必須經過基因重組，每個淋巴球上的抗原接受器是完全專一，只能辨識一種抗原，人體的淋巴球大約可以辨識1010~1014 種抗原

分佈

非 clonal

屬於 clonal

免疫記憶

(immune memory)

無免疫記憶

有免疫記憶

抗原辨識

只能分辨特定抗原 (包括 LPS, LTA, mannans, glycans, 核酸等物質)

可以辨識各種不同抗原 (包括蛋白質、胜肽、或碳水化合物)

自我-非自我 (self- nonself) 辨識精準度

較完美 (因為已經經過數千年的演化過程)

不完美

反應時間

反應快速 (幾小時到3天內)

需數天時間

反應方式

需 co-stimulatory molecules，

細胞激素: IL-1b、IL-6

化學激素: IL-8

Clonal expansion

細胞激素: IL-2

執行激素 (effector cytokines): IL-4, IFN-g

病原入侵人體後，不代表一定會致病。主要原因是只要免疫系統正常，一般都可以有效殺死入侵病原。除非入侵的病原量太多或是人體免疫系統異常。

  上述提到先天性免疫反應主要是藉由辨識病菌表面的特定分子結構 (molecular motifs)，而引發免疫反應。這些特定分子結構統稱為pathogen-associated molecular patterns (PAMP)，而辨識PAMP的接受器稱為pattern-recognition receptor (PRR)，PRR分布於大部分的免疫反應細胞，包括白血球，淋巴球，巨噬細胞，抗原呈現細胞的表面都有PRR分佈。這些PRR中有一種稱為Toll-like receptors (TLR)，會稱之為Toll 的原因是因為此類基因和當初在果蠅發現引起免疫反應的Toll基因是很類似的，因此稱為Toll-like receptor，目前已發現的TLR有數十種，其中在人體有10種 (TLR1 ~ TLR10)。以下列出人體內的TLR在不同免疫反應細胞的分布情形。

細胞類型

TLR 型別表現

  淋巴型抗原呈現細胞 (plasmacytoid dendritic cells)

1,6,7,9,10

  B細胞 (B cell)

1,2,4,6,7,9,10

  單核球 (monocyte)

1,2,4,5,6,7±, 8,9

  源於單核球的抗原呈現細胞 (dendritic cells derived from monocytes)

1,2,4,5,6,7±, 8

  巨噬細胞 (macrophage)

1,2,4,5,6,7±, 8

  骨髓係抗原呈現細胞 (Myeloid dendritic cells)

1,2,4,5,6,7±, 8,10

  多核球 (PMN)

1,2,4,5,6,8,10

  自然殺手細胞 (NK cells)

2,3,5,6

  自然殺手T細胞 (NKT cells)

2,3,4,6

  gdT 細胞

3,5,6,7±

  調節性T細胞 (regulatory T cells)

2,3,5,6,7,8,9

  而每個TLR也會辨識特定的Motifs，這些Motifs存在於病毒或細菌的表面，以下列出每種TLR所辨識的motif

TLR

辨識的motif

  TLR-1/TLR-2

Tri-acyl lipopeptides (bacterial, mycoplasma)，soluable bacterial factors

  TLR-2

Peptidoglycan

  TLR-3

dsRNA (viral)

  TLR-4

Lipopolysaccharide (LPS)

  TLR-5

Flagellin (細菌鞭毛蛋白質)

  TLR-6/TLR-2

D-acyl lipopeptide (mycoplasma)

  TLR-7

ssRNA (流感病毒); 合成的imidazoquinoline (imiquimod)

  TLR-8

ssRNA (mostly viral)

  TLR-9

Unmethylated CpG

  TLR-10

不明

樂得美介紹

樂得美是一種免疫調節劑 (immune-modifier)，由3M藥廠發展於1997年取得美國FDA批准用於治療以下三種疾病。

(1)大於12歲以上的會陰生殖器疣 (anogenital wart)

(2)基底細胞癌 (basal cell carcinoma)

(3)粉皰性角質增生 (actinic keratoses) (是一種鱗狀上皮癌前病變)

  菜花又稱尖型濕疣 (condyloma acuminate)，有90%的機會是由人類乳突病毒第6和11型 (HPV type 6, 11)所引起。在美國大約30-50%的性生活頻繁族群有HPV感染，而且這個族群的1%患有尖型濕疣(菜花)。因此尖型濕疣是一種極為常見的性傳染病。常見治療尖型濕疣的方法有許多種，以下列出各類治療方法的清除率與復發率：

治療方式

清除率 (clearance rate)

復發率 (recurrence)

  -Imiquimod

46-52%

12-29%

  -Podophyllotoxin

56-79%

20-90%

  -Podophyllin

41-47%

27%

  -5-fluorouracil

37%

20-40%

 - TCA

38-100%

18%

  -病灶Interferon給予

23-67%

67%

  -Cidofovir

32%

4%

  -Isotretinoin

32%

11%

  -Cryotherapy

62-86%

22%

  -Electrosurgery

57-94%

22-24%

  -CO2 雷射治療

82-100%

13-25%

  由以上表格可以知道尖型濕疣(菜花)的治療方式有很多種，每種治療方式都有特定的成功率以及復發率。但是必須要注意的是大部分的治療方式都是屬於病灶破壞行治療，也就是說只能破壞已經生長好的尖型濕疣，而對於病毒本身無法造成有效的殺病毒效果，對於尖型濕疣這類由病毒所引起的病灶，在進行病灶的破壞之後，唯一可以有效的清除病毒減少復發機會的藥物就是使用免疫調節劑。

  樂得美(英文商品名: aldaraTM )就是一種針對TLR-7的免疫調節劑，在眾多已經發表的文獻中報告指出，樂得美可以有效的誘發先天型免疫反應，在敷藥的皮膚表層可以發現產生明顯的細胞激素包括干擾素 interferon-a (是一種強烈的抗病毒增生的細胞激素), interferon-b，TNF-a, 白血球介質 interleukin-1, -6,-8,12，另外imiquimod也可以有效降低皮膚黏膜的HPV病毒含量，更重要的是imiquimod還可以引發出T helper第一型細胞反應 (Th-1 response)，這對於已經有病毒感染的細胞，可以產生毒殺性T細胞來摧毀病毒感染的細胞，以阻止HPV病毒複製。目前美國疾病管制局(CDC)對於imiquimod治療尖型濕疣的治療建議是每週治療三次，可以星期1,3,5 或是 2,4,6,塗藥，治療到尖型濕疣消失為止，而最長治療時間為16週。塗藥後6-8小時建議用清水將殘餘藥膏清洗乾淨。至於樂得美在治療尖型濕疣的療效已經有非常多的大規模臨床實驗報告：平均而言，50%的病患可以達到完全的病灶清除，治療後3個月的復發率是19%，而6個月後復發率是23%。另外值得注意的是女性病患的治癒率會比男性病患較好，治癒率可以達71~77%。

  使用imiquimod的安全性也被評估過：常見的副作用包括局部搔癢、紅腫，灼熱感、刺痛感、潰瘍、破皮。這些副作用的發生機率在10~35%左右。如果副作用的症狀嚴重時可以暫時停藥，待症狀消除後再恢復樂得美使用。樂得美曾經與podophyllotoxin比較過副作用的發生率，研究結果顯示樂得美的副作用發生率低於podophyllotoxin。

  使用樂得美有幾點重要事項要注意:

• 敷藥的皮膚會有發炎反應，包括發紅發種，脫皮或甚至水泡形成，在返炎反應過後仍可以繼續敷用imiquimod。
• 有樂得美在會陰黏膜時，應避免性生活。
• 樂得美可能減少保險套的完整性，因此使用保險套必須注意此項風險。
• 樂得美的藥物安全性為 class B，而且是否會分泌於乳汁中目前仍不明。
• 在使用imiquimod時有可能會長出尖型濕疣新病灶，因為樂得美並非是病灶破壞型藥物。

結論：

  HPV感染所引起的尖型濕疣是一種常見的性傳染疾病，可以選擇的治療方是有非常多種，由於大部分的治療方式是屬於破壞尖型濕疣病灶，這些治療方式並沒有殺病毒的效果，因此復發的機會較高。合併使用